Hijo de un ingeniero electrónico, a los 2 años de edad, sus padres se mudaron a Canadá, mudándose nuevamente a los 8 o 9 años, esta vez a los suburbios de Baltimore, Maryland, Estados Unidos. En su adolescencia tocó guitarra en una serie de bandas tan sólo como un pasatiempo.

En septiembre de 1970 ingresó como estudiante en la prestigiosa Escuela de Diseño de Rhode Island. Fue allí dónde conoció a Tina Weymouth y Chris Frantz. En esta escuela estudió un programa funcional de diseño conocido como "La Teoría Bauhaus", además de tomar un curso de arte conceptual. Por diferencias con sus profesores y perdiendo su interés en la carrera, abandonó la escuela después de un año, viajando por los Estados Unidos durante algún tiempo.

A su regreso a Baltimore, conoció a Marc Kehoe y juntos formaron un dúo llamado Bizardi. Bizardi existió desde febrero de 1971 hasta marzo de 1972. Durante su año de existencia, realizaron presentaciones en la escuela de arte, algunos teatros y el Club Playboy de Baltimore, antes de viajar a San Francisco, donde tocaron por las calles, manteniéndose con trabajos temporales en restaurantes.

Su repertorio consistía básicamente en viejas composiciones como "The Glory of Love", "April Showers" y el cancionero de Frank Sinatra. Lo que más se destacaba era "96 Tears", tema que luego David tocaría en vivo en 1992, durante su gira acústica por los Estados Unidos junto a Richard Thompson.

Cuando llegó la primavera, Marc Kehoe comenzó una carrera en la creación de películas y David decidió regresar al área de Providence, Rhode Island, para reunirse con sus amigos Chris Frantz y Tina Weymouth nuevamente.

David y Chris formaron una banda llamada The Artistics (también conocida como The Autistics), interpretando versiones de algunos temas antiguos, y Byrne contribuyó con un par de originales, entre ellos "Psycho Killer", "I'm Not In Love" y "Warning Sign", temas los cuáles serían adoptados posteriormente por Talking Heads.